| 海绵状血管瘤研究信息 |
张力蛋白同源物血管内皮生长因子 |
脑海绵状血管畸形是大脑常见的血管畸形异常的血管生成有关。虽然确切的病因和潜在的分子机制仍在研究中，但最近在鉴定三种基因突变及其与不同信号通路的相互作用方面的进展已经阐明了我们对脑海绵状血管瘤发病机制的理解。已知磷脂酰肌醇激酶途径在血管发生中起主要作用。研究表明染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物是一种肿瘤抑制因子，是通路的拮抗剂调节因子，通过激活血管内皮生长因子的表达介导血管生成。这里我们提供了关于张力蛋白同源物血管内皮生长因子信号在血管生成中的当前知识的更新文献综述，更重要的是在脑海绵状血管瘤发病机制中。除了回顾当前的文献本文还将关注三种脑海绵状血管瘤蛋白及其相互作用配偶体的结构域。了解这些蛋白质与其信号传导对应物的生物学将有助于指导未来研究适用于脑海绵状血管瘤治疗的新治疗靶点。
脑海绵状血管瘤是影响一般群体的脑血管病变。这些病变在中枢神经系统占所有血管畸形和表现的临床症状如头痛运动和感觉障碍，癫痫和出血性中风极大频谱。组织学上脑海绵状血管瘤已扩张薄壁毛细管与缺少中间脑实质放大内皮通道的集群和紧密连接。与主要伴有单个病变的散发性病变不同，脑海绵状血管瘤的家族性病例的特征在于存在具有常染色体显性遗传模式的多个病变。这些家族性病变与以下三个基因中的功能丧失突变相关。与其他肿瘤抑制基因类似，脑海绵状血管瘤发病机制也遵循双击机制，其中由于受影响细胞中的种系突变而导致的一个等位基因的丢失伴随着另一个的体细胞突变。过去几年的研究已经广泛地展示了这些突变基因的产物如何调节不同的信号传导途径。然而了解这些信号传导途径如何以及在何处交叉可以阐明它们的功能并且对患有脑海绵状血管瘤的患者有治疗作用。在染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物在肿瘤组织中的血管生成调节中起关键作用，但其与脑海绵状血管瘤发病机理的相关性仍未被探索。在这篇综述中我们将讨论最近的见解，并提供关于张力蛋白同源物血管内皮生长因子途径在脑海绵状血管瘤发病机制中作用的最新文献综述。在第一部分中回顾了目前对脑海绵状血管瘤蛋白简要分子结构的理解。下一个最近对张力蛋白同源物蛋白结构的更新及其在血管生成和脑海绵状血管瘤发病过程中与血管内皮生长因子信号传导的相互作用进行了讨论。最后在本文的结论部分，我们将重点关注这些途径如何有助于更好地理解脑海绵状血管瘤的生物学，这可能有利于未来的治疗方法。
中公知的三个脑海绵状血管瘤基因，保留在第一基因进行识别和其键映射到染色体已被广泛研究。基因编码在基序中整合素细胞质相关蛋白相互作用并调节血管发育，细胞迁移和血管生成的结构域包含三个亚结构域，其中亚结构域具有磷酸酪氨酸结合折叠。大范围的蛋白质与这些结构域结合以调节细胞细胞相互作用和血管通透性。亚结构域利用泛素样形状，亚结构域折叠类似于酰基辅酶同源性亚结构域模拟同源性。最近的研究已经表明，结构域能够形成与蛋白质的末端复合物玻璃的心脏和小三磷酸鸟苷。三磷酸鸟苷酶与结构域的亚结构域结合，而玻璃在界面内相互作用。蛋白和的结合对于内皮细胞稳定是重要的。主要定位于细胞质中编码核定位序列和核输出序列。这个序列有助于细胞内蛋白质在细胞质和细胞核之间穿梭。表明与结构域的直接结合使其能够定位于细胞细胞连接并抑制激酶信号传导。此外通过其两个基序与相互作用，并调节细胞功能如内皮细胞细胞连接稳定和血管通透性。
对于细胞细胞相互作用和内皮细胞腔形成的调节是重要的。它是一种氨基酸的蛋白质，已知通过其推定的磷酸酪氨酸结构域与相互作用。被认为通过其位于磷酸酪氨酸结构域之前的推定的末端介导其与的结合，尽管相互作用的详细机制尚不清楚。因此复合物的形成只有在存在的情况下才能实现，作为集合和的集线器。还证明了沉默内皮细胞中的基因可激活信号蛋白表明调节信号。尽管结构域的末端区域是未知功能的氨基酸区域，但是最近的研究表明末端能够通过受体酪氨酸激酶诱导细胞死亡。一项类似的研究最近确定了末端的分子和晶体结构，表明存在末端的折叠区域，其与支架蛋白质和谐的结构相似。结构域介导信号传导以诱导内皮细胞中细胞死亡的机制仍然是难以捉摸的。最近一个假定样蛋白在小鼠和斑马鱼的内皮细胞心血管发育期间识别。该蛋白质能够与其旁系同源物竞争并与复合物结合，而与相互作用。或备选地命名为细胞凋亡相关蛋白是由一个末端二聚化结构域末端粘着斑靶向同源结构域的氨基酸的蛋白。最近已经鉴定并且已知其参与凋亡。虽然研究已经证明，存在与和复合，有证据提示可能有角色从和的不同的线路。证明在和的不同发展中具有非内皮细胞作用。此外存在三种脑海绵状血管瘤蛋白的单独结合配偶体。表明与磷酸酪氨酸结构域和桩蛋白基序之间的相互作用是通过其同源结构域结构域介导的，脑海绵状血管瘤发病机制与同源结构域结构域中的点突变有关。此外大量的证据暗示生发中心中的关键作用激酶亚科，在功能及其到脑海绵状血管瘤发病。表明定位于高尔基体并与激酶和形成复合物是一种对高尔基体组装和定向很重要的高尔基体蛋白。已知与相互作用的其他伴侣，是对神经元存活和血管内皮生长因子很重要，对血管发育和血管生成至关重要
在阴性的家族中的家族中观察到的低频突变。在另一项研究中据报道缺乏和突变的几名先证者中的序列分析显示只有几个突变。脑海绵状血管瘤受影响家族中这种较低突变数的可能解释可能如下：存在第四个未鉴定的脑海绵状血管瘤基因，其可能未被外显子测序检测到，启动子区域中位点的高甲基化在的和携带岛的基因和基因调控元件的突变，如远离基因座的增强子。进一步的连锁和高通量突变筛选可能是有趣的，以阐明这个假设的脑海绵状血管瘤基因座的结构和功能。纯合性缺失的成功识别在人染色体在多样化人类癌症类型导致了肿瘤抑制基因的分离和表征。张力蛋白同源物是一种氨基酸的蛋白质，由短的末端磷脂酰肌醇二磷酸酯相互作用基序，催化特征基序位于活性位点的组成。蛋白酪氨酸磷酸酶的位于超出的域羧基末端尾巴和一个结合基序。已知羧基末端尾部稳定张力蛋白同源物，该结构域中的突变诱导肿瘤生长和增殖。磷酸酶和结构域中的许多其他突变也导致蛋白质错误折叠并导致不受控制的细胞过程。张力蛋白同源物的基本功能是通过将磷脂酰肌醇三磷酸水解成磷脂酰肌醇二磷酸来抵抗磷脂酰肌醇激酶途径的活性。
在这里我们将简要讨论张力蛋白同源物，血管内皮生长因子和缺氧在血管生成中的相互作用，然后继续确定它们在脑海绵状血管瘤发病机制中的作用。以前的研究已经确定的中心作用张力蛋白同源物在血管生成突变。但是证明了张力蛋白同源物在内皮细胞中诱导血管生成的潜在作用。虽然确切的机制尚不清楚，但还需要进一步的研究来描述张力蛋白同源物活化在内皮细胞中的作用。血管生成可以通过生长因子途径改变或张力蛋白同源物突变来触发基因。血管内皮生长因子是一种常见的促血管生成因子，通过途径调节血管发生和血管生成是至关重要的。哺乳动物血管内皮生长因子分为五个相关的生长因子以及胎盘生长因子。其中在调节内皮细胞血管生成中至关重要。在血管生成中的作用尚不清楚，而和预计会刺激淋巴管生成。研究表明张力蛋白同源物丢失促进在体外和体内正常的血管发育和肿瘤形成过程中血管内皮生长因子介导的血管生成。除了血管内皮生长因子在触发血管生成中的作用外，血管生成素还具有血管生成特性并通过内皮细胞膜受体介导信号传导。中的内皮细胞被单独表达的，并且可以具有拮抗特性。可通过以磷酸酪氨酸依赖性方式与的亚基相互作用来激活途径，而可在途径激活后下调。还证明了张力蛋白同源物作为内皮细胞中释放的激动剂。低氧条件下强效作用也有很好的记录。据报道缺氧是细胞中氧浓度降低的条件是血管生成的关键调节因子。缺氧通过与缺氧反应元件结合而增加血管内皮生长因子表达，并导致缺氧诱导因子的形成，缺氧诱导因子是由亚基组成的异二聚体。预计缺氧诱导因子可调节参与细胞存活增殖，迁移和血管生成的几种基因。先前已经报道了肿瘤抑制蛋白，张力蛋白同源物和缺氧诱导因子在肿瘤血管生成中的作用。癌蛋白在分子的上游被磷酸化，其活化导致转录后蛋白的抑制。
尽管在血管生成中理解张力蛋白同源物血管内皮生长因子信号传导方面取得了重大进展，但仍有许多问题需要探索，这些途径如何同时调节患有脑海绵状血管瘤的患者的内皮细胞功能。很难弄清楚单独的张力蛋白同源物不足或血管内皮生长因子信号传导中的其他分子因素是否有助于脑海绵状血管瘤发病机制。优选地目前对患有脑海绵状血管瘤的患者的可用治疗是外科手术，但并非位于雄辩区域中的所有病变都可以被成功移除。因此产生合适的脑海绵状血管瘤基因敲除动物模型模拟人脑海绵状血管瘤病变将有助于理解张力蛋白同源物在血管内皮生长因子信号传导中的作用。此外为了开发脑海绵状血管瘤治疗的治疗靶点，在过去几年中驱动脑海绵状血管畸形的潜在分子机制的见解显着增加，将我们的理解转移到甚至必须严格审查病变名称的程度。第一个重要步骤是鉴定绝大多数患有家族性脑海绵状血管畸形并发生多处病变的患者和基因的突变。基因中的几乎所有突变都导致过早终止的蛋白质，导致功能丧失。这种模式表明肿瘤抑制基因双击机制实际上第一个早期报道报道了相同的双等位基因种系和体细胞突变的情况。然而下一个重要步骤是对这种双重双击敲除机制进行系统分析他们通过对所有三种脑海绵状血管瘤基因使用复杂的策略进行鉴定，在许多情况下所有细胞中的种系突变，所谓的体细胞突变仅在特定脑海绵状血管畸形的一小部分内皮细胞中。此外他们仅在内皮细胞中鉴定出体细胞突变，从而将脑海绵状血管畸形的这种组织成分描绘为驱动的。总之所有这些数据都提出了一个问题，即脑海绵状病变是畸形还是更适合将它们转移到良性血管肿瘤组并将其纳入即将出现的脑肿瘤分类中。在肿瘤学中建立遗传背景后的下一步是在功能上表征驱动力的后果。根据这一观点在此发表的综述阐明了目前关于蛋白的知识及其与张力蛋白同源物血管内皮生长因子信号通路的潜在交叉，这些通路已在许多肿瘤中得到很好的表征。审查的蛋白质功能为即将开展的研究项目提供了各种机会。
仍然是脑海绵状血管畸形研究受到这种病变中极少数肿瘤细胞的阻碍。传统方法在许多方面都失败了。据推测大规模的平行测序可以比使用的方法更快地确定基因的体细胞突变状态。这种下一代测序方法甚至可以帮助识别散发性脑海绵状血管畸形病例中的双等位基因突变。不幸的是目前可用的敲除小鼠模型在疾病中产生了太多的功能性见解。也许值得使用已建立的内皮细胞系统模型之一来敲入双等位基因突变。这样简单的表达阵列研究应该产生由于基因产物的功能丧失而导致上调和下调基因的数据。此外有机会在最佳环境中鉴定特异性上调的基因特定的或亚型可通过简单的基于免疫组织化学的替代标记物来确定。在特定基因型和形态学和临床表型之间进行这种简单的测定相关性研究应该是可实现的。接下来这种敲入内皮细胞系统模型将允许研究改变的蛋白质蛋白质相互作用和转化的信号传导途径。 |
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| INC国际神经外科医生集团是个由世界顶尖的神经外科教授自发组织成立的医生集团，成员教授均由世界神经外科联合会(WFNS)及各国神经外科协会主席级别的教授组成。他们分别代表美国、欧洲、日本乃至全世界最顶尖的神经外科水平，分别任职各自领域的世界相关协会主席。每名教授均在各自领域推动了世界神经外科水平的发展。 |
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