脑海绵状血管畸形（CCM，OMIM 116860）是一种血管畸形，其特征在于成簇的扩大的毛细血管样通道和没有介入的神经组织。一般人群中CCM的患病率估计为0.5％。CCM可以是散发性或家族性的，家族性病例通常有多处病变。CCM的症状包括出血相关的局灶性神经功能缺损，癫痫发作和头痛; 然而，CCM患者通常无症。在家族个体中，有三个相关基因，即CCM1（Krev相互作用被困，OMIM 604214），CCM2（MGC4607，OMIM 607929）和CCM3（程序性细胞死亡蛋白质，OMIM 609118）。遗传是常染色体显性遗传，临床和神经放射学不完全。多个致病变种已报道在这些基因中，并且一些研究已经在种族中国人群已进行。因此，我们回顾性地收集了1998年至2006年在三级医疗中心根据脑MRI检查结果诊断为CCM的患者的临床和磁共振成像（MRI）数据。此后，我们进行了DNA分析，以确定患有多种病变或具有相关家族史的患者的变异。我们的目标是建立一个流行病学和临床数据库，并确定台湾华人群体的CCM病理变异。

　　在家族性CCM，在三个基因致病变种已经报道了。我们的研究结果显示，在41名具有多个CCM的中国患者或具有相关家族史的单一CCM中，有5名CCM1变异患者和2名CCM2变异患者。所有患有变异的患者（100％）都有多处病变。在脑MRI的大小和病变的数量分别为小，低，中，患者CCM2比那些变种CCM1变种。该发现与先前研究的那些相容，表明CCM2变体携带者可具有比CCM1更温和的表型变体载体。

　　在我们的研究中，家族性CCM变异的检出率（7.6％[13个中的1个]; 15个患者中一个家庭的3个受影响成员）和散发性（3.75％[3个中的3个]; 3个散发病例中80个患者）低于之前的研究。有研究报道的变体，从16％至在散发病例的60％和70％至90％的家族性病例的可变检出率。这一比率可能被低估，因为我们研究中的DNA分析只能在41名患者中进行（43.1％）。DNA分析技术至关重要，因为Sanger测序可能会遗漏大量缺失，大量插入或重复。此外，引起CCM的其他基因的致病变体可能是另一个因素。病例报告显示染色体3和染色体X之间的平衡易位导致透明带样结构域蛋白（ZPLD1）表达减少，并导致多发性脑海绵状血管瘤。的功能ZPLD1在国家协调委员会的发病机制不明。

　　在CCM1患者中变体，一个散发病例具有新的错义变体（c.1844G> C，p.Ser615Thr）和新的致病性缺失变体（c.1846delA，p.Glu617LysfsTer44）的组合，导致早期截短。一个SNP存在于具有不同碱基对取代的相同位置（rs780608959：c.1844G> A，p.Ser615Asn）。没有关于该SNP在dbSNP中的临床意义的信息; 因此，这种错义变体仍然被认为是具有不确定意义的变体。患有家族性CCM的患者具有一种缺失变体（c.1255-4_1255-2delGTA），其已被报道为ClinVar中的致病性剪接位点变体。一个病例系列显示，一个家庭中有六个患有相同变异的受影响成员出现癫痫发作和皮肤血管病变，而我们的患者只有头痛或视力障碍。具有相同变体的患者的临床症状的异质性可能与潜在的疾病有关，免疫反应，或转录后修饰。另一种新的剪接位点变体（c.485 + 1G> C）属于一名患者，影响了不变剪接供体共有序列，导致异常剪接产物。

　　在患有CCM2变体的患者中，一名患有散发性CCM的患者具有第一次报告的插入变体，导致移码和早期截短（c.401_402insGCCC，p.Ile136AlafsTer4）。另一名患者具有不确定意义的CCM2错义变体（c.970G> A，p.Glu324Lys），其已记录在ExAC数据库中。

　　总共有14项研究调查了中国人群中的CCM1和CCM2变异。在对华裔人口进行的研究中，大多数是病例报告。一个病例系列招募了五个家庭并报告了三个新的变异导致早期截断。只有两个研究进行患者分子筛选，从他们的脑部MRI数据的CCM。这些研究是在2004年和2005年进行的，其中一项仅报告了错义变异。在我们的研究中，我们招募了来自中国中国人口（41名患者）的最大数量的患者进行分子筛查。

　　我们的研究有一些局限性。首先，因为这是一项回顾性研究，可能存在信息偏差。其次，我们招募的患者中只有不到一半的人进行了DNA分析; 在没有DNA分析的人中可能检测不到变异。第三，Sanger测序可能无法检测到大的缺失，大量插入或重复; 因此，其他检测方法，如多重连接依赖性探针扩增（MLPA），可以应用于我们的招募患者，以在未来的研究中检测更多的变异。最后，根据ACMG标准和指南，有两种具有不确定意义的变体; 因此，必须采用基因组编辑或基因分型等生物学方法来验证这些变异体的临床意义，并阐明家族性CCM的发病机制。

　　总之，我们确定了一个新的致病性缺失和一个致病剪接位点变异体CCM1和一个新的致病插入变体CCM2。该研究结果扩展了与CCM患者存在的变异相关的知识，特别是在华裔人群中。